甲氨蝶呤(MTX)是抗叶酸类细胞免疫抑制剂,主要通过阻断二氢叶酸还原酶,使嘌呤合成受到抑制,进而抑制胸腺嘧啶的合成,减少中性细胞的趋化作用,抑制炎性细胞因子的释放,从而发挥改变风湿病病情的作用。如今甲氨蝶呤已经是风湿免疫病中应用最广范的药物,但是该药最初的发现与最终的应用却颇具戏剧性。
甲氨蝶呤的发现yigeMTX之父——西德尼?法布(SidneyFarber)
工作于波士顿儿童医院的西德尼?法布(SidneyFarber)医生最初是一位病理学家。当时,儿童急性白血病儿童肿瘤中最常见的一种,白血病是因为骨髓中制造白细胞的组织发生了病变。而当时已有的证据表明,叶酸能够促进肿瘤增殖。
决心攻克这种疾病的法布医生根据当时已有的证据推断,也许可以通过予以患者叶酸类似物拮抗真正的叶酸成分,使肿瘤因缺乏叶酸而无法生长。事实证明他是对的。
1947年,法布医生从Lederle实验室获取得了氨蝶呤—甲氨蝶呤的前体,展开了临床试验。临床试验取得了巨大的成功,16个人中有10个人在服药后癌症得到了好转,有人的肿瘤甚至都消失了。
法布医生的这个成果发表在医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》上,这是历史上第一次人类设计的药物治愈了急性淋巴细胞性白血病。甲氨蝶呤被批准用于银屑病的治疗20世纪50年代,类风湿关节炎并没有有效的治疗药物。Gubner医生在阅读了大量关于氨蝶呤治疗肿瘤的文献之后,大胆设想,既然氨蝶呤有抑制肿瘤细胞的作用,也有研究表明小剂量的甲氨蝶呤可以抑制增殖的淋巴细胞,同时具有抗炎的作用,而类风湿关节炎正是由于淋巴细胞激活导致的疾病,那么为什么不能另辟蹊径,用氨蝶呤治疗类风湿关节炎呢?
1951年Gubner医生成功应用氨蝶呤治疗了6例类风湿关节炎与银屑病,但因氨蝶呤的不良反应过大,很快被其衍生物甲氨蝶呤代替。
1971年美国食品药物管理局(FDA)正式批准甲氨蝶呤用于银屑病的治疗。MTX第一次获得官方认可正式登上了治疗风湿的舞台。
甲氨蝶呤用于类风湿关节炎(RA)背景:在当时甲氨蝶呤还是被认为是抗代谢的抗癌药物,因此人们认为它的毒性还是太大。另外激素的出现,吸引了几乎所有的注意力。在风湿病领域只有少数研究者开始用小剂量MTX治疗自身免疫性疾病。20世纪80年代,当时RA的治疗已经从阿司匹林这样的非甾体抗炎药慢慢切换到慢作用抗风湿药物上。当时主要的抗风湿药包括金制剂、羟氯喹等等还包括一些免疫抑制剂。事实上人们还是拿RA没办法,当时新的治疗手段基本上都是不成功的。
1980年,刚刚完成实习的韦恩布拉特医生(MichealWeinblatt)对MTX治疗RA的研究产生了浓厚兴趣,他实验小组的各个成员都对MTX充满热情。他们在1982年写了一份实验方案给MTX的生产者Lederle实验室,一开始实验室拒绝了,但大约又过了6个月以后,Lederle实验室给他打电话问他是否能够参加试验方案讨论。
一波三折后,他们最终开展一个35个病人、持续24周的安慰剂对照临床实验。Lederle实验室出9万3千美元的经费,用来提供所需药品和安慰剂。实验从1983年开始到1985年结束并发表结果。
1988年,FDA正式批准MTX用于治疗自身免疫性疾病。
MTX是革命性的进展,首先,它是第一个分子水平的药物,MTX的研制是理性化疗药物设计的开端。其次,MTX是第一个治疗银屑病的系统性用药,也是治疗严重银屑病的安全有效的药物。随后小剂量的MTX被引入到了RA的治疗中。——Cronstein教授MTX尽管已经合成了半个世纪,它还是不断地为医学界带来惊奇,不仅是新的应用还包括新的作用机理。
MTX就其本质来说是一种叶酸拮抗剂,通过抑制叶酸依赖酶发挥作用。有趣的是,仅有结构上类似甲氨蝶呤的叶酸拮抗剂才具有抗风湿作用。
MTX代表了一类化合物,人们希望这类化合物在肿瘤治疗和RA治疗中起到更大更安全的作用,现在进入临床的叶酸或MTX的类似物药物已经达到了十几个。遗憾的是,目前没有一个化合物能够延续MTX在RA治疗上的有效性。
我们完全认识MTX的作用仍尚需时日。这不禁让我们想起Farber医生所说的一段话:
“我们不能等待对癌症的透彻理解,我们没有必要为了在癌症治疗方面取得巨大进展而追求在基础研究领域对所有问题都获得圆满的答案。在人类医学史上有很多案例,人们往往在获得成功疗法以后几年、几十年甚至几个世纪才理解治疗机制,比如牛痘、洋地黄、阿司匹林都是如此。——SidneyFarberMTX的发现过程一波三折,而批准用于治疗RA则是经过漫长波折后的水到渠成。21世纪是生物科学的世纪,后基因组时代的到来让人们可以通过多种“组学”的帮助更加深刻理解生命的现象。而对于MTX来说,如何提高MTX的安全性及病人的依从性是另一个更为重要而紧迫的研究方向。可想而知,MTX在未来的日子里还有更多需要探索的未知领域。如何联系我们:
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